{"created":"2021-03-01T06:20:58.186688+00:00","id":4305,"links":{},"metadata":{"_buckets":{"deposit":"4d11da79-aefa-4fc0-a360-cbd06d212c87"},"_deposit":{"id":"4305","owners":[],"pid":{"revision_id":0,"type":"depid","value":"4305"},"status":"published"},"_oai":{"id":"oai:repository.dl.itc.u-tokyo.ac.jp:00004305","sets":["27:214:366","9:233:280"]},"item_7_biblio_info_7":{"attribute_name":"書誌情報","attribute_value_mlt":[{"bibliographicIssueDates":{"bibliographicIssueDate":"2007-03-22","bibliographicIssueDateType":"Issued"},"bibliographic_titles":[{}]}]},"item_7_date_granted_25":{"attribute_name":"学位授与年月日","attribute_value_mlt":[{"subitem_dategranted":"2007-03-22"}]},"item_7_degree_grantor_23":{"attribute_name":"学位授与機関","attribute_value_mlt":[{"subitem_degreegrantor":[{"subitem_degreegrantor_name":"University of Tokyo 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vivoの腸炎モデルにおける運動機能障害とCPI-17の関係を検討した。またサイトカインネットワークによるCPI-17発現抑制機構を解明するために、各種サイトカインノックアウト(KO)マウスと組織培養法を組み合わせ、以下の知見を得た。1)急性腸炎モデルであるTNBS誘発腸炎、慢性炎症モデルであるIL-10 KOマウスにおいて収縮力とCPI-17発現量の低下が認められた。2)IL-1α/β KOマウスの回腸平滑筋組織にTNF-αを処置すると、収縮力およびCPI-17発現量が低下したのに対し、TNF-α KOマウスの回腸平滑筋組織にIL-1βを処置しても影響がなかった。3)TNBS誘発腸炎により、TNF-α KOマウスではCPI-17発現および収縮力が変化しなかったのに対して、IL-1α/β KO マウスでは顕著なCPI-17発現量および収縮力の低下が観察された。　以上の結果から、in vivoの腸炎においてもCPI-17 が運動機能障害に関与すること、さらにTNF-αがCPI-17発現抑制に必須であり、IL-1βはTNF-αを介してこの経路に関与することが示唆された。　一方でこの中で、意外なことにIL-1α/β KOマウスでは腸炎が増悪することが明らかとなった。そこで私は筋層免疫においてIL-1βに保護的な作用という側面があるのではないかとの仮説を立て、平滑筋細胞増殖に対するIL-1βの影響を、平滑筋細胞単離培養系および組織培養法を用いて検討し、以下の知見を得た。1)ラット平滑筋単離培養細胞にIL-1βを処置すると、細胞増殖の促進が認められた。2)回腸平滑筋組織を10% FBSで3日間培養すると、無血清のコントロール群に比べ単位面積あたりの平滑筋細胞数の増加、増殖マーカーであるPCNAおよびBrdU陽性の平滑筋細胞数の増加が認められた。3)IL-1β、NO、PGE2を10% FBSとともにそれぞれ単独で処置すると、FBSによる平滑筋細胞の増殖はいずれの処置によっても抑制された。4)IL-1βは平滑筋組織内常在型マクロファージのiNOSおよびCOX-2の発現、NOおよびPGE2産生を誘導した。　以上の結果から、消化管においてIL-1βは、培養細胞レベルでは平滑筋細胞増殖を誘導するが、組織レベルでは、IL-1βの平滑筋細胞増殖を誘導する直接的な作用よりも、常在型マクロファージにおける一酸化窒素(NO)・プロスタグランジン類の産生を介した、平滑筋細胞増殖を抑制する作用の方が強く現われることが示唆された。【総括】　in vitroの細胞培養系において平滑筋細胞は容易に形質変換することから収縮力の検討が困難であるとともに、細胞間の相互作用についても検討しづらい。消化管平滑筋組織培養法はこの欠点を克服することができるだけでなく、特に炎症に関与するサイトカインの反応を検討する際には、二次的に遊走してくる血球系細胞の関与を除外することを可能とし、in vivoとin vitro両者の優れた特性を持ち合わせた有用な実験手技である。本研究はこれまであまり研究のされてこなかった消化管筋層部の免疫応答に注目し、長期的な炎症性サイトカインの暴露が平滑筋細胞に直接作用してその収縮機構を抑制することが、腸炎による消化管運動機能障害の機構の1つであることを解明した。すなわちIL-1βおよびTNF-αはCPI-17という内在性セリン・スレオニンフォスファターゼ阻害因子の発現を低下させることで炎症時の運動機能障害に関与することを初めて明らかにし、この結果はin vivoの腸炎モデルにおいても再現することができた。さらに、各種KOマウスを組織培養法に適用することで、この運動機能障害にはTNF-αが中心的な役割を果たしており、IL-1βの作用もTNF-αを介したものであることを明らかにした。　また本研究では組織培養法の有効性を利用し、in vitroの培養細胞系では細胞増殖因子として働くため平滑筋層の肥厚に関与すると考えられていたIL-1βが、組織レベルでは常在型マクロファージからのNO/PGE2産生を誘導することで、むしろ肥厚を抑制する働きがあることを明らかにした(図3)。　IL-1βは様々な組織において炎症を誘起・増悪させる中心的な因子とされている。しかしながら本研究の結果から、少なくとも消化管の平滑筋層では単純に病態悪化を促進するわけではなく、それを抑制する作用も示す多面的な因子であり、総合的には病態悪化を抑える働きをすると考えられた。","subitem_description_type":"Abstract"}]},"item_7_dissertation_number_26":{"attribute_name":"学位授与番号","attribute_value_mlt":[{"subitem_dissertationnumber":"甲22473"}]},"item_7_full_name_3":{"attribute_name":"著者別名","attribute_value_mlt":[{"nameIdentifiers":[{"nameIdentifier":"9812","nameIdentifierScheme":"WEKO"}],"names":[{"name":"オオハマ, 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